在人类中，下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴对于生殖和性特征的表达至关重要。HPG轴的核心调节剂是促性腺激素释放激素（GnRH），一种由哺乳动物下丘脑神经元产生的十肽神经激素。GnRH肽可以通过异三聚体Gq蛋白途径激活GnRH受体。反过来，这会引发生殖激素级联反应并释放促性腺激素：促卵泡激素和促黄体生成激素。在与生殖疾病有关的生理和病理条件下均观察到GnRH脉冲模式的改变。 

GnRH肽在人类中有两种同工型，即GnRH-I和GnRH-II，其作用是通过激活经典的GnRH1受体（GnRH1R）发挥的，该受体属于视紫红质G蛋白偶联受体（GPCR） ）家族。GnRH1R主要在垂体促性腺激素细胞上表达，但也在淋巴细胞和乳腺，卵巢和前列腺细胞上表达，并已成为治疗不育症，子宫肌瘤，子宫内膜异位症和前列腺癌的有希望的治疗靶标。

近年来，已开发出许多GnRH类似物激动剂用于临床应用，它们可下调促性腺激素细胞上的相应受体并使之脱敏，从而抑制促性腺激素和性类固醇的分泌。此外，已经合成了可以立即阻断GnRH1R信号转导的GnRH类似物拮抗剂。由于与肽类药物相关的问题，包括稳定性差和半衰期短，迫切需要一种作用于GnRH1R的口服活性小分子药物，其中一些已从几种化学类别中脱颖而出，成为治疗生殖激素相关疾病的潜在途径。

尽管在了解GnRH1R的生化和药理学特性方面取得了许多新进展，但是研究GnRH1受体与配体相互作用的分子机理仍然需要实验结构。在这项研究中，报告了人类GnRH1R与拮抗药elagolix的复合物的晶体结构。与其他GPCR相比，GnRH1R结构包含一个不寻常的正构位点，在该位点，该拮抗剂和该蛋白的N末端可共同占据一个扩大的结合口袋。GnRH1R的计算对接分析和肌醇磷酸（IP）积累测定表明激动剂肽和具有可变化学型的小分子拮抗剂的结合方式不同。总而言之，这项研究提供了对GnRH1R配体结合模式的深入了解，并为合理的药物设计提供了一个原子框架。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-19109-w